药物相互作用作用机制临床措施注释激素类药物-雌激素及孕激素类药物乙炔雌二醇增加普乐可复血药谷值浓度体外证明可减少普乐可复的代谢M检测肾功能,减少普乐可复的记录一放肾毒性激素类药物-肾上腺皮质激素地塞米松可能减少普乐可复的血药谷值浓度诱导普乐可复的代谢(老鼠中代谢增加>3倍)M无公开的数据,临床关系未明甲基强的松龙增加普乐可复血药浓度,可能增加毒性体外证明可减少普乐可复可抑制激素的细胞色素酶P450ⅢA代谢)M体外合用大多显示协同效应,治疗结果未明激素类药物-雄激素及通化激素类药物溴隐亭可能增加普乐可复的血药谷值浓度体外以证明可抑制普乐可复的代谢M治疗效果未知达那唑在达那唑用后四天内,普乐可复血药浓度约升高4倍,结果震颤发生增多,血肌酐升高可能抑制普乐可复的代谢A检测血肌酐,减少普乐可复剂量以防止毒性作用抗生素氨基糖甙类抗生素(阿米卡星,庆大霉素,妥布霉素等)可能增加普乐可复的血药谷值浓度和氨基糖甙类抗生素的血浓度可能增加肾毒性M每日检测血肌酐和氨基糖甙类抗生素的血浓度,根据结果调整二药用量甲硝唑(灭滴灵)据报道普乐可复的血药谷值浓度增加2倍可能抑制细胞色素酶P450ⅢAM降低普乐可复剂量以避免毒性。检测普乐可复全血谷值浓度及血清肌酐克拉霉素据报道联用后普乐可复的血浆浓度增加4倍,随后尽管克拉霉素剂量减少,还是发生了肾毒性大环内酯类抗生素与细胞色素酶P450ⅢA同功酶形成复合物,抑制了其他药物的代谢A合用期间按说明减少普乐可复的剂量红霉素报道用红霉素后四天内,普乐可复血浆浓度升高大于6倍,同时普乐可复的清除减少和肾毒性也见报道通过抑制肝脏和/或肠细胞色素酶P450ⅢA和细胞色素酶P450ⅠA2来抑制普乐可复的代谢A检测肾功能,根据说明调整剂量以防肾毒性醋竹桃霉素增加普乐可复血药谷值浓度通过诱导抑制肝脏和小肠的细胞色素酶(P450ⅢA/P450ⅠA2)来抑制普乐可复的代谢A检测普乐可复的血药谷值浓度,根据结果调节药物剂量,以防毒性作用万古霉素(稳可信)增加血肌酐,减少肌酐清除率可能增加肾毒性M如有肾脏损害发生,调整万古霉素剂量利副布丁可能减少普乐可复的血药谷值浓度诱导细胞色素酶P450的代谢M至今相互作用的数据报道基于已知普乐可复的作用机制,可能发生相互作用利福平可见到普乐可复血浆浓度低于治疗浓度和急性排斥反应通过诱导细胞色素酶P450来诱导普乐可复的代谢A与利福平合用或当利福平治疗中断时,适当调整普乐可复的剂量克霉唑合用普乐可复的血药谷值浓度增加2-3倍,AUC增加2倍,并伴有肾毒性氟康唑药物相互作用有剂量依赖关系:氟康唑100mg/天时普乐可复浓度升高1.4倍,如200mg/天,则其浓度升高3.1倍。肾毒性和神经毒素也见报道伊曲康唑合用后普乐可复的血药谷值浓度升高3倍,伴有血肌酐水平的平行升高酮康唑酮康唑开始治疗后3天,AUC增加,普乐可复血浓度升高,据报道AUC升高152%,治疗后7天AUC升高506%两性霉素B可能增加普乐可复的血药谷值浓度伏立康唑可能增加普乐可复的血药谷值浓度氯霉素据报道在氯霉素用后第二天,普乐可复血药谷值浓度增加2-5倍,故需减少普乐可复剂量83%抑制普乐可复的代谢M监测普乐可复血药谷值浓度以使毒性减少到最低,当与氯霉素联用或中断时,适当调整普乐可复的剂量包括含甲基四巯基侧链的头孢菌素如头孢孟多.头孢哌酮(先锋必),头孢替坦以及甲硝唑(氟乃格)
药物相互作用作用机制临床措施注释消化系统药一胃肠功能调节药西沙比利(9)(普瑞博思)可能増加普乐可复的血药谷值浓度胃肠道原动力制剂M甲氧氯普胺(灭吐灵.胃复安)增加普乐可复血药谷值浓度由于增加胃肠道动力,增加 普乐可复的吸收M尚无临床报告消化系统药一制酸剂和治疗消化性溃疡药西米替丁 (9,16)(泰胃美)报道老鼠中普乐可复血浓度增高3倍抑制普乐可复的代谢M治疗结果未明奥美拉唑(2,4,6) (洛赛克)增加普乐可复的血药谷值浓度(3例报道)体外可抑制普乐可复的代谢 可能因为奥美拉唑也是细胞 色素酶P450ⅢA的底物M3例报道中,2例未表现副反 应,1例表现有行为改变(非 特异性)抗酸剂如氢氧化铝,碳酸氢钠(2,5,10,16,20,54,55)体外报道用氢氧化后即刻普乐可复损失40%的剂量。但在9例健康患者中,对照组和抗酸组的Cmax. Tmax和AUC并无明显不同体外结果显示PH值介导普乐 可复的降解和吸收M治疗结果未明神经和肌肉系统药一非甾体类抗炎药布洛芬,NSAIDS (优洛芬.吲跺仙.奈普生等)(6,56)可能减少肾脏的前列腺素分泌,加速急性肾功能衰竭与普乐可复对前列腺素抑制有协同效应 —些NSAIDS抑制细胞色素酶系统可能存在普乐可复被其他高蛋白结合药物(如NSAIDS)所置换M肝功能差的患者影响会增加。 当普乐可复与其他肾毒性药物合用时应予监护神经和肌肉系统药一抗癫痫药,抗惊厥药苯妥因(1,44,45)(狄兰汀)减少普乐可复的血药谷值浓度(报道1例),但普乐可复可增加苯妥因的全血浆浓度和游离浓度(报道1例)普乐可复可能诱导普乐可复的代谢 普乐可复可能抑制苯妥因的代谢 苯妥因可能被普乐可复从白蛋白置换岀来M监测普乐可复和苯妥因的 血浓度.根据结果调整二者 用量神经和肌肉系统药-抗震颤麻痹药抗惊厥药如苯巴比妥(鲁米那)、扑米酮(密苏林)卡马西平(得理多)(9,30,57)可能减少普乐可夏的循环浓度,以致治疗效果减低,可能增加急性移植物排斥反应加强细胞色素酶P450的酶诱导作用M与抗惊厥药合用应调整剂量神经和肌肉系统药-抗震颤麻痹药溴隐亭(3,5,9)可能增加普乐可复的血药谷值浓度体外已证明可抑制普乐可复的代谢M治疗效果未知神经和肌肉系统药-抗抑郁药奈法唑酮(58,59)应用后普乐可复的血药谷值浓度升高2-5倍,伴有血肌酐水平的平行升高,同时神 经毒性也见报道通过抑制细胞色素酶ⅢA4来抑制普乐可复的代谢A减少普乐可复的剂量以防毒 性作用.监测普乐可复的血 药谷值浓度和血肌酐水平贯叶连翘(St John's Wort,圣约翰草. 贯叶金丝桃素)(60,61)降低普乐可复血药谷值浓度临床研究证明:通过诱导细胞色素酶ⅢA而提高普乐可复的代谢M不详神经精神药-镇静催眠药'S咪达唑仑(1,3,4)(速眠安.咪唑安定)可能增加普乐可复的血药谷值浓度体外试验证明可减少普乐可复的代谢M治疗效果未知神经精神药-抗偏头痛药-\s麦角胺(3,5)可能增加普乐可复的血药谷值浓度体外证明可抑制普乐可复的代谢M治疗结果未知利尿剂保钾利尿药(氨氯吡咪. 安体舒通,氨苯喋啶和它与双氢氯噻嗪的复合物(9)与普乐可复有关的高钾血症已有报道普乐可复导致肾损害A免疫抑制剂吗替麦考酸酯,MMF(62)据拫道肾移植患者霉酚酸浓度显著増加,体外免疫抑制效果增加普乐可复抑制霉酚酸代谢M/S因MMF副反应增加而需监测环抱素(山地明和新山地明)(9,10,49,55,63,65)普乐可复可能増加循环中CsA的浓度体外抑制.CsA在肝微粒体中代谢已有报道。 体外抑制CsA代谢所需普乐可复的浓度比用普乐可复治疗的患者的血浓度高出约100倍M体外临床关系的数据未知。二者合用会致肾损害因为肾 毒性和免疫抑制性会协同或 増加。在停止一种药物后24小时,才开始另一种药物治疗西罗霉素(66)(雷帕鸣)临床研究话明,可以降低普乐可复血药浓度M西罗霉素和钙调素抑制剂联用时有协同作用,与西罗霉 素联用时可加快普乐可复的药物代谢。密切监测普乐可 复血药浓度疫苗M减毒疫苗(9)疫苗小李可能下降普乐可复的免疫抑制效果A监测疫苗效果活疫苗(伤寒疫苗,口服三价的脊髓灰质炎疫苗,卡介菌,黄热病疫苗,麻疹-腮腺炎-风疹疫苗)(9,13)感染播散普乐可复的免疫抑制效果A接受普乐可复治疗的病人禁 忌用,若使用疫苗可能会发 生严重副反应中草药北美黄莲(67)(Hydrastis canadensis, goldenseal)升高普乐可复血药谷值浓度临床研究证明:通过抑制细胞色素酶ⅢA而阻碍普乐可复代谢M不详钩藤(67) (Uncaria tomentosa, cat's claw)升高普乐可复血药谷值浓度临床研究证明:通过抑制细胞色素酶ⅢA而阻碍普乐可复代谢M不详甘菊(67)(Matricaria chamomilla, chamomile)升高普乐可复血药谷值浓度临床研究证明:通过抑制细胞色素酶ⅢA而阻碍普乐可复代谢M不详甘草(67)(Glycyrrhiza glabra,licorice)升高普乐可复血药谷值浓度临床研究证明:通过抑制细胞色素酶ⅢA而阻碍普乐可复代谢不详甘菊1671升高普乐可复血药谷值浓度临床研究证明:通过抑制细胞色素酶ⅢA而阻碍普乐可复代谢M不详其他葡萄柚汁(2,10,16,68,69)(黄酮素,柑橘素, maringenin)目前对代谢影响未知。可能会使普乐可复血谷浓度升高葡萄柚汁(柑桔素)的某种成分已知可抑制细胞色素酶 P450ⅢAA临床关系未有描述,患者在 用普乐可复治疗时应防止食 用葡萄柚汁S=普乐可复与其它药物剂量分开服用 M=监测普乐可复的血药浓度 A=尽可能避免与普乐可复合用
为什么要评估心肌能耗心脏的能量的供给与能量消耗至少需要达成平衡,然而在很多慢性心衰病例中,心肌的受损丢失导致残存有功能的心肌细胞数量减少,心肌纤维通过异长拉伸来尽可能的维持泵血功能,心腔的显著扩大,射血分值下降。但扩大的心腔导致室壁张力增高,心脏能量消耗进一步增大。残存心肌细胞总数量减少而心脏室壁张力和总能耗增高,以至于具体到每个心肌细胞所承担的张力和能耗都会大大增高,这也是心衰病人病情逐渐发展加重的原因。心肌能量耗竭理论就是指心肌的能量耗竭可以是心衰发生的原因,同时心肌能量耗竭也可以是心衰进行性加重的继发原因。因此,评估心肌能量消耗对于评估患者的病情,区分进展加速较快和相对稳定的病情,以及评估预后生存率和生存曲线,指导临床治疗有重要的意义。正常心脏的生理状态正常的心脏有极强的储备能力,心脏的功能是由一个个的心肌细胞编织缠绕形成肌纤维,肌纤维再缠绕形成心腔结构,整个心脏的心肌细胞形成功能性合包体,共同的收缩完成心脏最主要的工作-收缩泵血。心肌细胞属于终末细胞,缺乏再生的能力,也就是说生下来以后心肌细胞的数量就确定了,损伤导致心肌细胞死亡后不会再生出来新的心肌细胞,只可能数量越来越少。心脏泵血功能也需要消耗氧和能量,正常心脏每分钟消耗27ml氧,约占全身总氧耗量的12%。心脏的氧供应来自于冠状动脉的血流。在心肌细胞氧和营养物质通过有氧酵解释放能量保障心肌细胞收缩做功。心脏能耗的测量方法心肌的耗能主要依赖有氧代谢产生,能量消耗主要作用是收缩做功。因此一种评估方法是依据泵血做功,包括每搏将一定量的血液泵出,依据搏出血液的质量、速度计算,另一部分是克服血压的做功。两部分共同构成心脏收缩做功量。另一种评估方法是依据冠状动脉的血流量和冠状动脉及静脉窦的血氧饱和度差,计算心脏消耗氧的量,以此估算心肌有氧酵解情况下能量的供给来评估心肌的能耗。然而这两种方法理论可行,但在实际应用中由于数据采集困难很少在临床使用。除此之外,动物实验中通常采用压力容积面积(PVA)的方法来计算心脏的能耗,如图所示,心脏左心室是做功最主要的部分,左心室在开始舒张的时候,心腔容积不变,压力迅速下降。之后出现压力较低且基本不变,容积逐渐遂心室舒张增加。在开始收缩的瞬间心室腔的容积不变而压力迅速升高。其后心腔逐渐泵出血液并容积减小。最终压力容积曲线形成一个闭合的环路,称为压力容积环(PVL),压力容积环内的面积反应我们心脏收缩做功的部分(SW),左下棕色的部分反应心脏静息的能耗(PE),两部分相加就是PVA,反应整个心脏的能耗。用此方法计算的能耗与采用心肌氧耗的方法计算的结果对应一致。压力容积环影响最大的三个数值:环的顶部是收缩压;环的左侧是左室收缩末容积;环的右侧是左室舒张末容积。因此在血压相对差别不大的情况下,左室腔的容积大小对PVA影响最大。压力容积环实验测量方法是通过向左心室内放置电感探头,通过阻抗的变化计算并描记压力容积曲线,临床上实现有风险。因此临床通常采用无创的测量计算方法,其中最简便的是通过超声测量计算左室收缩末室壁张力(cESS)和收缩能耗(MEE)的方法。如下图所示,cESS受到收缩压、左室收缩末前后径及收缩末室壁心肌厚度影响。同样可以得出结论:心腔扩大,内径增大,导致左室心肌壁张力增加,心肌能耗增高。评估心肌能耗的意义通过以上可知,心衰患者由于长期慢性的心肌损害导致大量心肌细胞受损丢失,残存的心肌细胞不足以维持心脏的正常形态,被迫出现心腔扩大,射血分值下降。扩大的心腔也是心脏在受损情况下调节的一种方式,即心脏残存的心肌细胞尽量做功,通过肌纤维的拉伸和提高前负荷的方法来尽量维持搏出泵血。这种方法是心脏受到比较严重的损伤后尽量维持泵血功能的一种被动的维持方法。其本身也是一种不稳定或者进行性加重的状态,其不稳定和进行性加重的重要原因就是心腔扩大会导致心脏做功的消耗大大增加,总体能耗增加了而参与收缩的心肌细胞数量因疾病而减少,单个心肌细胞的负担会大大增加甚至成倍增高,最终会导致残存的这些心肌细胞能量耗竭,心脏泵功能衰竭直至危及患者生命。对于扩张性心肌病、缺血性心肌病等心脏衰竭的患者,病情进展的情况,是早期、中期、晚期还是终末期,缺乏数值量化的评价指标,特别是仅凭症状的缓解不能代表病情的痊愈或者好转,为什么有的人用药就很稳定?怎么评价稳定?为什么有的病人就控制不住?那些病人预期病情进展加速很快,短期可能就有致命的危险?通过上述评估方法可以从能量消耗的层面对患者的病情发展速度、治疗预后、是否短时间会加速发展甚至死亡风险,以及我们治疗中方案的选择提供指导意义。